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PeriodonciaThe Lancet Public Health2026

SALUD ORAL Y DIABETES: EVIDENCIA LONGITUDINAL

¿Qué muestran los estudios longitudinales sobre la relación bidireccional entre diabetes y salud oral?

Esta revisión sistemática y metaanálisis muestra que diabetes y salud oral no deben verse como mundos separados. La evidencia longitudinal sugiere una relación bidireccional, especialmente entre diabetes y periodontitis: las personas con periodontitis tienen mayor probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2 en el futuro, y las personas con diabetes tienen mayor probabilidad de desarrollar periodontitis y perder dientes con el tiempo. El hallazgo más fuerte y más clínicamente útil está en periodontitis y pérdida dentaria. Las personas con periodontitis al inicio del seguimiento presentaron aproximadamente 19–26 % más ocurrencia de diabetes tipo 2 nueva durante el seguimiento. En la dirección inversa, las personas con diabetes tuvieron mayor riesgo de periodontitis, aunque la evidencia fue menos consistente. Además, la diabetes se asoció con mayor pérdida dentaria a lo largo del tiempo, con incrementos de riesgo modestos —aproximadamente HR 1,11–1,16— pero relevantes a escala poblacional.

DOI: 10.1016/S2468-2667(26)00045-9Fuente originalPublicado: 21 de agosto de 2026

PERIODONCIA · DIABETES

SALUD ORAL Y DIABETES: EVIDENCIA LONGITUDINAL

¿Qué muestran los estudios longitudinales sobre la relación bidireccional entre diabetes y salud oral?

The Lancet Public Health2026DOI: 10.1016/S2468-2667(26)00045-9

Diabetes · Periodontitis

¿La diabetes daña la boca y la enfermedad oral también puede anticipar diabetes?

Respuesta rápida

Esta revisión sistemática y metaanálisis muestra que diabetes y salud oral no deben verse como mundos separados. La evidencia longitudinal sugiere una relación bidireccional, especialmente entre diabetes y periodontitis: las personas con periodontitis tienen mayor probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2 en el futuro, y las personas con diabetes tienen mayor probabilidad de desarrollar periodontitis y perder dientes con el tiempo.

El hallazgo más fuerte y más clínicamente útil está en periodontitis y pérdida dentaria. Las personas con periodontitis al inicio del seguimiento presentaron aproximadamente 19–26 % más ocurrencia de diabetes tipo 2 nueva durante el seguimiento. En la dirección inversa, las personas con diabetes tuvieron mayor riesgo de periodontitis, aunque la evidencia fue menos consistente. Además, la diabetes se asoció con mayor pérdida dentaria a lo largo del tiempo, con incrementos de riesgo modestos —aproximadamente HR 1,11–1,16— pero relevantes a escala poblacional.

La caries dental tuvo evidencia longitudinal escasa y heterogénea. El mensaje no es simplemente “diabetes causa caries”, sino algo más fino: el mal control metabólico, especialmente valores elevados de HbA1c, podría relacionarse con mayor progresión de caries, mientras que personas con diabetes bien controlada pueden tener trayectorias de caries parecidas a personas sin diabetes. Para cáncer oral, la revisión no encontró evidencia longitudinal elegible.

La lectura debe ser prudente. Aunque la evidencia longitudinal es más fuerte que la transversal para estudiar temporalidad, sigue siendo observacional. Por eso, el artículo apoya asociación temporal e integración médico-odontológica, pero no demuestra que una condición cause directamente a la otra en cada paciente ni que un programa integrado ya haya probado reducir HbA1c, incidencia de diabetes o pérdida dentaria.

Para CarpuleNet, la enseñanza central es clara: el odontólogo debe pensar en riesgo metabólico cuando ve periodontitis severa, pérdida dentaria o edentulismo, y el equipo médico debe pensar en la boca cuando maneja diabetes. La integración entre odontología, atención primaria y diabetología no sustituye el diagnóstico médico; crea oportunidades para sospechar, educar, derivar, prevenir y acompañar mejor al paciente.

Qué aprenderá el lector

Por qué la relación diabetes-periodontitis es bidireccional y no debe explicarse con una sola causa.

Qué significa que un estudio sea longitudinal y por qué eso aporta más valor que un corte transversal.

Por qué periodontitis, pérdida dentaria y edentulismo pueden ser señales clínicas de riesgo metabólico.

Por qué la caries en diabetes depende más del control glucémico, saliva, dieta y autocuidado que de la etiqueta “diabetes” por sí sola.

Qué no debe concluirse: no se debe prometer que tratar periodontitis previene diabetes ni que controlar diabetes evita toda enfermedad oral.

Conocimientos previos esenciales para entender el artículo

1. Diabetes: una enfermedad metabólica con impacto inflamatorio

La diabetes no es solo “azúcar alta”. Es una condición metabólica crónica donde la hiperglucemia sostenida se asocia con alteraciones vasculares, inmunológicas, inflamatorias y de cicatrización. Por eso afecta retina, riñón, nervios, corazón y vasos sanguíneos; y también puede afectar tejidos orales como encía, periodonto, saliva, mucosa y capacidad de reparación.

2. Periodontitis: pérdida de soporte, no solo encía inflamada

La gingivitis es inflamación reversible de la encía sin pérdida de inserción. La periodontitis implica destrucción del soporte periodontal: pérdida de inserción clínica, bolsas periodontales, pérdida ósea y riesgo de movilidad o pérdida dentaria. En diabetes, esta destrucción puede agravarse por inflamación crónica, disfunción inmune, cambios microvasculares y cicatrización alterada.

3. Relación bidireccional: ida y vuelta

La relación bidireccional significa que una condición puede aumentar el riesgo de la otra en el tiempo. En este caso, la diabetes puede favorecer periodontitis y pérdida dentaria; y la periodontitis, como inflamación crónica oral, puede asociarse con mayor riesgo futuro de diabetes tipo 2. Esto no significa que todos los pacientes sigan esa trayectoria ni que una enfermedad explique por completo la otra.

4. ¿Por qué importa que los estudios sean longitudinales?

Un estudio transversal observa una fotografía de un momento. Un estudio longitudinal sigue personas en el tiempo y permite ver qué aparece primero y qué aparece después. Por eso esta revisión es importante: no se limitó a preguntar si diabetes y enfermedad oral coexisten, sino si una condición se asocia con aparición futura de la otra.

Ahora sí, pasemos directamente a lo que dice el artículo

¿Qué quiso investigar esta revisión?

La revisión quiso sintetizar evidencia longitudinal sobre la relación entre diabetes y cuatro grupos de enfermedades orales centrales para la OMS: periodontitis, caries dental, pérdida dentaria/edentulismo y cáncer oral. Además, evaluó ambas direcciones: si la diabetes predice enfermedad oral futura y si la enfermedad oral predice diabetes futura.

¿Qué evidencia incluyó?

AspectoResumen didáctico
DiseñoRevisión sistemática y metaanálisis, reportada con PRISMA y con protocolo público en Open Science Framework.
BúsquedaEmbase, PubMed, Web of Science, LILACS y literatura gris, desde el inicio de las bases hasta el 27 de octubre de 2025.
Estudios incluidos28 estudios longitudinales prospectivos de 16 países, con más de 300 000 participantes.
Tipo de evidenciaPrincipalmente cohortes poblacionales; se excluyeron estudios transversales, retrospectivos, casos, revisiones y estudios con criterios diagnósticos imprecisos.
Calidad metodológicaEvaluada con Newcastle-Ottawa Scale. En la terminología del artículo, 20 estudios fueron de alta calidad metodológica, equivalente a bajo riesgo de sesgo, y 8 de calidad moderada, equivalente a riesgo moderado de sesgo. No hubo estudios de baja calidad.
Desenlaces oralesPeriodontitis, caries dental, pérdida dentaria/edentulismo y cáncer oral.
Punto claveSe analizaron por separado HR, RR e IRR cuando correspondía; no se mezclaron medidas incompatibles solo para obtener un número único.
SeguimientoMuy variable: algunos estudios de embarazo tuvieron seguimientos cortos de aproximadamente 12 semanas, mientras otros estudios poblacionales siguieron adultos durante 5 a más de 20 años.
Tipo de diabetesLa mayoría de la evidencia corresponde a diabetes tipo 2; diabetes tipo 1 y diabetes gestacional tuvieron menos estudios y deben interpretarse por separado.
Fortaleza metodológicaSe excluyeron estudios transversales, retrospectivos, casos-controles, reportes, revisiones y estudios con criterios diagnósticos imprecisos; por eso se priorizó evidencia longitudinal más fuerte.

Resultados principales explicados por desenlace

1. Periodontitis como posible marcador de riesgo futuro de diabetes

La evidencia más sólida del artículo está en la dirección periodontitis hacia diabetes. En seis estudios con 64 431 participantes, las personas con periodontitis al inicio presentaron una ocurrencia 19–26 % mayor de nuevos casos de diabetes tipo 2 durante seguimientos de 5 a 20 años. En términos didácticos: la periodontitis no debe verse solamente como un problema local de encía, sino como un estado inflamatorio crónico que puede convivir con riesgo metabólico aumentado.

Esto no significa que la periodontitis cause diabetes de forma directa en todo paciente. Significa que, en estudios longitudinales, quienes tenían periodontitis tendieron a desarrollar diabetes tipo 2 con mayor frecuencia que quienes no tenían periodontitis, incluso considerando varios factores de confusión en muchos estudios.

2. Diabetes como factor asociado a periodontitis futura

La dirección inversa también apareció, pero con menos consistencia. Cuando se analizó diabetes al inicio y nuevos casos de periodontitis durante el seguimiento, el metaanálisis de RR mostró una asociación moderada: RR 1,21 con IC 95 % 1,03–1,42. Sin embargo, el análisis de HR fue impreciso: HR 1,39 con IC 95 % 0,79–2,44. Por eso la lectura correcta es prudente: la diabetes parece asociarse con mayor riesgo de periodontitis, pero la evidencia en esta dirección es más variable.

Clínicamente, esto encaja con lo que se observa en periodoncia: peor control glucémico puede favorecer inflamación periodontal, mayor respuesta inflamatoria, cicatrización lenta, cambios vasculares, alteración del microbioma y mayor susceptibilidad a destrucción de soporte. Pero esta revisión no permite reducir todo a una explicación única.

3. Diabetes gestacional y periodontitis

En estudios de embarazo, las mujeres con periodontitis al inicio mostraron mayor ocurrencia de diabetes gestacional durante el embarazo: RR 1,90 con IC 95 % 1,07–3,37. Este resultado corresponde a un contexto específico de embarazo y no debe mezclarse con diabetes tipo 2 crónica ni con diabetes tipo 1.

4. Pérdida dentaria y edentulismo

La diabetes también se asoció con mayor pérdida dentaria en el tiempo. En metaanálisis de HR con 256 265 participantes, las personas con diabetes tuvieron mayor riesgo de pérdida dentaria incidente: aproximadamente 11 % más con umbrales bajos de pérdida dental y 16 % más con los umbrales más severos. Puede parecer un aumento pequeño, pero en salud pública es relevante porque afecta a millones de personas.

Además, el edentulismo al inicio se asoció con mayor ocurrencia futura de diabetes: RR 1,30 con IC 95 % 1,02–1,65. Esto no quiere decir que “no tener dientes causa diabetes”; más bien sugiere que el edentulismo puede ser un marcador de historia acumulada de enfermedad oral, inflamación, desigualdad social, dieta modificada, menor función masticatoria, peor salud general o menor acceso a atención.

5. Caries dental

La evidencia sobre caries fue escasa: solo tres estudios longitudinales y demasiado heterogéneos para hacer metaanálisis. La señal más útil fue que un peor control metabólico, especialmente HbA1c elevada, se relacionó con mayor progresión de superficies cariadas en algunos estudios. En cambio, personas con diabetes bien controlada mostraron trayectorias de caries más parecidas a personas sin diabetes.

La lectura clínica es importante: la diabetes no debe usarse como explicación automática de toda caries. En caries influyen saliva, dieta, frecuencia de carbohidratos, higiene, flúor, acceso a atención, medicamentos, educación, edad y control metabólico. El control glucémico parece más importante que solo decir “el paciente tiene diabetes”.

6. Cáncer oral

La revisión no encontró estudios longitudinales elegibles sobre diabetes y cáncer oral dentro de los criterios establecidos. Por tanto, este artículo no permite concluir una asociación temporal entre diabetes y cáncer oral. Cualquier explicación sobre diabetes y cáncer oral debe buscarse en otra evidencia y no atribuirse a esta revisión.

Tabla clínica de interpretación de resultados

Relación evaluadaResultado aproximadoLectura clínicaPrudencia
Periodontitis → diabetes tipo 219–26 % mayor ocurrencia de diabetes incidenteLa periodontitis puede ser señal de riesgo metabólico futuro.No demuestra causalidad directa ni que tratar periodontitis prevenga diabetes.
Diabetes → periodontitisRR 1,21; HR imprecisoDiabetes puede aumentar susceptibilidad periodontal.Evidencia menos consistente que la dirección periodontitis → diabetes.
Periodontitis → diabetes gestacionalRR 1,90Puede alertar sobre relación inflamación oral-riesgo metabólico en embarazo.Resultado en contexto específico de embarazo; no mezclar con diabetes tipo 2 crónica ni diabetes tipo 1.
Diabetes → pérdida dentariaHR 1,11–1,16La diabetes puede asociarse con pérdida dental acumulada. Efecto modesto a nivel individual, pero relevante en salud pública por la alta prevalencia de diabetes y pérdida dentaria.Intervienen edad, periodontitis, caries, acceso a atención, nivel socioeconómico, dieta, prótesis y comorbilidades.
Edentulismo → diabetesRR 1,30El edentulismo puede funcionar como marcador de riesgo sistémico acumulado.No significa que perder dientes cause diabetes.
Diabetes/control glucémico → cariesEvidencia escasa, sin metaanálisisMal control metabólico podría aumentar progresión de caries.No usar diabetes como explicación automática de toda caries.
Diabetes ↔ cáncer oralSin evidencia longitudinal elegibleNo hay conclusión desde esta revisión.No extrapolar desde otros estudios.

Interpretación odontológica profunda

La boca puede ser una ventana metabólica

Un paciente con periodontitis severa, pérdida dentaria progresiva o edentulismo no solo tiene un problema local. También puede tener un perfil de riesgo sistémico acumulado: inflamación crónica, dieta, edad, acceso a salud, nivel socioeconómico, comorbilidades o diabetes no diagnosticada. Pero una ventana no es un diagnóstico: la periodontitis severa puede justificar sospecha, educación y derivación, pero la diabetes debe diagnosticarse con criterios médicos/laboratoriales.

La diabetes puede convertir un problema periodontal en un problema más difícil de controlar

En un paciente con diabetes mal controlada, la inflamación periodontal puede ser más persistente, la cicatrización más lenta y la respuesta a la terapia menos predecible. Esto no significa que el tratamiento periodontal no funcione, sino que debe integrarse con control glucémico, higiene, mantenimiento periodontal, control de placa, reducción de factores de riesgo y comunicación médico-odontológica.

La pérdida dentaria no es un desenlace menor

Perder dientes no solo afecta estética. Cambia la masticación, la selección de alimentos, la ingesta de fibra, frutas y vegetales, la calidad nutricional, la autoestima, la fonación y la vida social. En personas con diabetes, la pérdida dentaria puede amplificar un círculo negativo: peor masticación, dieta más blanda o más ultraprocesada, peor control metabólico, más inflamación y más enfermedad oral.

Caries en diabetes: el control metabólico importa

La caries no depende únicamente de bacterias o azúcar. En diabetes, puede influir la hiperglucemia, la composición salival, xerostomía por medicamentos, cambios dietéticos, frecuencia de ingesta, control de placa, acceso a flúor y controles. Por eso, el resumen correcto no es “diabetes causa caries”, sino: el mal control metabólico y el entorno oral pueden favorecer mayor progresión de caries en algunos pacientes.

Aplicación clínica para CarpuleNet

Situación clínicaQué debe pensar el odontólogoAcción prudente
Paciente con periodontitis moderada/severaPodría tener riesgo metabólico no reconocido o diabetes mal controlada.Preguntar antecedentes, HbA1c reciente si existe, medicamentos, síntomas, controles médicos y derivar si hay sospecha.
Paciente diabético conocidoTiene mayor vulnerabilidad periodontal y posible pérdida dental acumulada.Evaluación periodontal completa, mantenimiento frecuente, control de placa y coordinación con médico/diabetología.
Edentulismo o pérdida dentaria extensaPuede reflejar historia acumulada de enfermedad oral y riesgo sistémico.Evaluar función masticatoria, nutrición, prótesis, mucosa y riesgo metabólico.
Caries activa en paciente diabéticoNo asumir que la diabetes explica todo; revisar control metabólico y factores locales.Evaluar saliva, dieta, flúor, higiene, medicamentos, frecuencia de azúcar y adherencia.
Paciente con diabetes mal controladaMayor riesgo de complicaciones periodontales y cicatrización lenta.Evitar tratamiento fragmentado; planificar con mantenimiento, control de infecciones y comunicación médica.
Consulta odontológica rutinariaOportunidad para sospechar riesgo sistémico, educar y derivar cuando el perfil oral y médico lo justifique, sin diagnosticar diabetes desde la boca.Integrar preguntas breves sobre diabetes, control médico, pérdida de peso, sed, poliuria, antecedentes familiares y último control médico.

Qué NO debe concluirse

No debe concluirsePor qué
Que la periodontitis causa diabetes de forma directa en todo paciente.La revisión muestra asociación temporal, no causalidad individual absoluta.
Que tratar periodontitis previene diabetes.El artículo no evaluó ensayos de tratamiento periodontal como prevención de diabetes.
Que la diabetes siempre causa periodontitis.El riesgo aumenta, pero intervienen higiene, tabaco, edad, genética, control metabólico, microbioma y acceso a cuidados.
Que todos los pacientes con diabetes tendrán caries.La evidencia de caries fue escasa y heterogénea; el control glucémico y factores locales son determinantes.
Que la HbA1c explica toda la enfermedad oral.HbA1c es importante, pero no reemplaza dieta, saliva, higiene, flúor, controles y medicamentos.
Que edentulismo causa diabetes.El edentulismo puede ser marcador de riesgo acumulado, no causa directa demostrada.
Que los resultados aplican igual a diabetes tipo 1, tipo 2 y gestacional.La mayoría de evidencia se concentró en diabetes tipo 2; diabetes gestacional y tipo 1 tuvieron menos estudios.
Que hay evidencia longitudinal sobre diabetes y cáncer oral.La revisión no encontró estudios longitudinales elegibles para cáncer oral.
Que HR, RR, IRR y OR pueden mezclarse sin problema.El artículo los analizó con prudencia porque miden cosas distintas.
Que la odontología puede manejar diabetes sin medicina.La recomendación es integración interdisciplinaria, no sustitución del control médico.
Que la integración médico-odontológica ya demostró reducir HbA1c o incidencia de diabetes en esta revisión.La revisión evaluó asociaciones longitudinales, no programas integrados como intervención.
Que periodontitis severa permite diagnosticar diabetes.Puede alertar y justificar derivación, pero el diagnóstico es médico/laboratorial.
Que todos los resultados aplican igual a niños, adolescentes o adultos mayores.La mayoría de estudios incluyó adultos; solo uno incluyó niños/adolescentes.
Que diabetes gestacional y diabetes tipo 2 son equivalentes.Tienen contextos, duración y fisiopatología clínica diferentes.
Que pérdida dentaria es solo consecuencia de diabetes.También intervienen edad, periodontitis, caries, acceso a atención, nivel socioeconómico, dieta y prótesis.
Que la ausencia de evidencia sobre cáncer oral significa ausencia de relación.Significa que no hubo estudios longitudinales elegibles dentro de los criterios de esta revisión.

Limitaciones importantes

La evidencia sigue siendo observacional; por tanto, no permite afirmar causalidad absoluta.

Las definiciones de enfermedad oral no fueron estandarizadas post hoc; se usaron las definiciones de cada estudio y se mapearon a desenlaces OMS cuando fue posible.

La mayoría de evidencia corresponde a diabetes tipo 2; diabetes tipo 1 y diabetes gestacional tuvieron menos estudios.

Hubo seguimientos muy variables: desde cohortes de embarazo de corta duración hasta estudios poblacionales con más de 20 años de seguimiento.

La revisión apoya la integración médico-odontológica, pero no prueba directamente que esa integración reduzca HbA1c, incidencia de diabetes, pérdida dentaria, complicaciones sistémicas o costos.

Aunque la revisión incluyó solo estudios longitudinales, eso reduce pero no elimina confusión residual ni sesgos no medidos.

Los criterios diagnósticos de diabetes variaron: algunos estudios usaron glucosa en ayunas, otros HbA1c, otros autoinforme, registros médicos o códigos diagnósticos.

Los criterios de periodontitis también fueron heterogéneos: CPI, CDC-AAP, EFP-AAP, profundidad de sondaje, pérdida de inserción, autoinforme u otras definiciones.

Algunos desenlaces, como pérdida dental o diabetes, fueron autoinformados en ciertos estudios, lo que puede introducir error de medición.

La evidencia sobre caries fue limitada: solo tres estudios y sin posibilidad de metaanálisis.

No hubo evidencia longitudinal elegible para cáncer oral.

Las medidas de efecto fueron diversas: HR, RR, IRR y OR. Mezclarlas habría sido estadísticamente inadecuado, por eso se analizaron por separado.

La información sobre control metabólico fue escasa; no se pudo estimar de forma agrupada cómo HbA1c modifica todos los desenlaces orales.

Aunque muchos estudios ajustaron por edad, sexo, tabaquismo y otros factores, no se puede excluir confusión por dieta, nivel socioeconómico, acceso a salud, obesidad, higiene oral, medicamentos o actividad física.

Hubo subrepresentación de poblaciones social y geográficamente diversas, especialmente de países de ingresos bajos y medios.

No se pudieron desagregar adecuadamente los resultados por género o etnicidad.

La revisión no evalúa un protocolo clínico de tratamiento periodontal, flúor, rehabilitación oral o control glucémico como intervención directa.

No reemplaza valoración individual, diagnóstico médico, seguimiento periodontal ni coordinación interdisciplinaria.

Conclusión didáctica

Esta revisión enseña que diabetes y salud oral forman parte de un mismo mapa clínico. La periodontitis no debe verse solo como sangrado o bolsas periodontales; puede ser una señal de inflamación crónica y riesgo metabólico. La diabetes no debe verse solo como glucosa alta; puede modificar la respuesta periodontal, la pérdida dentaria, la cicatrización y el mantenimiento oral a largo plazo.

El mensaje más potente para CarpuleNet es la bidireccionalidad: la boca puede anticipar problemas metabólicos y la diabetes puede acelerar problemas orales. Por eso, un paciente con periodontitis severa, pérdida dentaria o edentulismo merece una mirada médica más amplia; y un paciente con diabetes merece una evaluación oral estructurada, no solo atención cuando aparece dolor.

La conclusión debe ser prudente: la evidencia es longitudinal y fuerte para asociación temporal, pero no convierte cada relación en causalidad directa. La caries tiene evidencia limitada, el cáncer oral no tuvo evidencia longitudinal elegible y el control metabólico necesita más estudios. Además, la revisión no evaluó tratamientos periodontales, programas integrados ni protocolos de prevención como intervenciones directas.

En resumen, el odontólogo no solo restaura dientes y trata encías; también puede detectar señales de riesgo sistémico y derivar cuando corresponde. Y el equipo médico no debería controlar diabetes ignorando la boca, porque periodontitis, pérdida dentaria, función masticatoria y calidad de vida oral también forman parte del estado general del paciente.

Aprendizaje práctico único

Cuando veas diabetes, piensa en periodonto, dientes, saliva, caries y pérdida dentaria. Cuando veas periodontitis avanzada o edentulismo, piensa también en riesgo metabólico. La mejor atención no separa artificialmente la boca del cuerpo.

Bibliografía y enlace de acceso

Vancouver: Botelho J, Singh S, Varenne B, Rendell N, Harada Y, Proença L, Machado V, Bitencourt FV. Oral health and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Public Health. 2026. doi:10.1016/S2468-2667(26)00045-9.

APA 7.ª edición: Botelho, J., Singh, S., Varenne, B., Rendell, N., Harada, Y., Proença, L., Machado, V., & Bitencourt, F. V. (2026). Oral health and diabetes: A systematic review and meta-analysis. The Lancet Public Health. https://doi.org/10.1016/S2468-2667(26)00045-9

AMA: Botelho J, Singh S, Varenne B, et al. Oral health and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Public Health. Published online March 19, 2026. doi:10.1016/S2468-2667(26)00045-9

Enlace de acceso al artículo: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(26)00045-9